Medizin Studie enthüllt neue genetische Störung, die Anfälligkeit für opportunistische Infektionen verursacht

Erkennung einer speziellen heterozygoten Anomalie im IRF4-Gen bei 7 CID-Kunden.

Kredit: Wissenschaftliche Immunologie (2023).

DOI: 10.1126/ sciimmunol.ade7953 Ein weltweites Konsortium unter der gemeinsamen Leitung des Immungenetikers Rubén Martínez-Barricarte vom Vanderbilt University Medical Center, Ph.D., hat tatsächlich eine brandneue angeborene Krankheit entdeckt, die eine Immunschwäche und eine umfassende Anfälligkeit für opportunistische Infektionen auslöst, bestehend aus a gefährliche Pilzpneumonie.

Die Entdeckung, über die am 20.

Januar in der Zeitschrift Science Immunology berichtet wurde, wird dazu beitragen, Personen zu erkennen, die diesen angeborenen Resistenzfehler (IEI) aufweisen.

"Unsere Ergebnisse werden die Grundlage für die erbmedizinische Diagnose und präventive Behandlung dieser Kundengruppen liefern", sagte Martínez-Barricarte.

IEIs, auch Hauptimmundefekte genannt, sind erbliche Defekte, die durch eine erhöhte Anfälligkeit für ansteckende Krankheiten, Autoimmunität, entzündungshemmende Zustände, allergische Reaktionen und in vielen Fällen Krebs gekennzeichnet sind.

Bisher wurden 485 verschiedene IEIs tatsächlich anerkannt.

Man geht heute davon aus, dass sie etwa alle 1.000 bis 5.000 Geburten auftreten, was sie so häufig macht wie andere angeborene Krankheiten, darunter Mukoviszidose und Duchene-Muskeldystrophie.

Trotz des aktuellen medizinischen Fortschritts hat etwa die Hälfte der Patienten mit IEIs immer noch keine erbliche medizinische Diagnose, die ihnen helfen könnte, eine handlungsunfähige Krankheit und den Tod zu verhindern.

Deshalb ist diese Forschungsstudie so wichtig.

Der Fehler in diesem Fall ist eine Anomalie im Gen für das Protein IRF4, ein Transkriptionsaspekt, der für die Entwicklung und Funktion von B- und T-Leukozyten sowie anderen Immunzellen entscheidend ist.

Als Postdoktorand an der Rockefeller University wurde Martínez-Barricarte Teil einer globalen Forschungsstudiengruppe, die 2018 eine IRF4-Anomalie im Zusammenhang mit der Whipple-Krankheit, einer ungewöhnlichen bakteriellen Infektion des Darmtrakts, die Durchfall, Gewichtsverlust und verursacht, feststellte Magen- und Gelenkbeschwerden.

Martínez-Barricarte ist jetzt Assistenzlehrer für Medikamente in der Abteilung für Erbmedizin und für Pathologie, Mikrobiologie und Immunologie in der Abteilung für Molekulare Pathogenese.

Nachdem er sein Labor an das VUMC verlegt hatte, begann er 2020 mit Aidé Tamara Staines-Boone, MD, und ihren Mitarbeitern in Monterrey, Mexiko, zusammenzuarbeiten.

Sie kümmerten sich um einen kleinen Jungen, der mit schweren und wiederkehrenden Pilz-, Virus-, Mykobakterien- und anderen Infektionen zu kämpfen hatte.

Martínez-Barricarte und seine Gruppe sequenzierten die proteinkodierenden Bereiche des Genoms des Kindes und fanden eine De-novo-IRF4-Anomalie, die vom Kunden stammte und nicht von seinen Müttern und Vätern erworben wurde.

Bei einem Gespräch mit IRF4-Fachleuten am Envision Institute for the Research Study and Treatment of Hereditäre Diseases in Paris wurden sie darüber informiert, dass 7 andere Gruppen individuell genau dieselbe Anomalie definieren.

Sie schließen sich jetzt als IRF4 International Consortium zusammen.

In der bestehenden Forschungsstudie ermittelte das Konsortium 7 Patienten aus 6 nicht assoziierten Haushalten auf 4 Kontinenten mit ausgeprägter gemischter Immunschwäche, bei denen wiederkehrende und schwere Infektionen, bestehend aus einer durch den Pilz Pneumocystis jirovecii verursachten Lungenentzündung, auftraten.

Jeder Klient hatte die gleiche Anomalie in der DNA-bindenden Domäne von IRF4.

Eine umfassende Phänotypisierung der Blutzellen der Kunden deckte Probleme der Immunzellen im Zusammenhang mit der Krankheit auf, die aus einer beeinträchtigten Reifung von Antikörper-produzierenden B-Zellen und einer verringerten T-Zellen-Produktion von infektionsbekämpfenden Zytokinen bestanden.

2 Knock-in-Mausdesigns, bei denen die Anomalie in das Mausgenom eingefügt wurde, zeigten einen extremen Mangel in der Antikörperproduktion, der konstant mit dem kombinierten Immunmangel war, der bei den Kunden beobachtet wurde.

Die Wissenschaftler fanden ebenfalls heraus, dass die Anomalie ein „multimorphes“ Ergebnis hatte, das die Aktivierung und Unterscheidung von Immunzellen schädigte.

Während das mutierte IRF4 mit einer größeren Affinität an DNA bindet als der native Typ des Proteins (in einem hypermorphen Verfahren), ist seine Transkriptionsaktivität in typischen, kanonischen Genen minimiert (hypomorph) und es bindet an andere DNA-Websites (in einem neomorphen Verfahren).

Methode), die das reguläre Genexpressionsprofil des Proteins modifiziert.

Diese multimorphe Aktivität ist ein brandneues System für menschliche Krankheiten.

„Wir bereiten uns darauf vor, dass Versionen mit multimorpher Aktivität bei Gesundheit und Krankheit häufiger vorkommen könnten“, schlossen die Wissenschaftler.

Co-Autoren aus Martínez-Barricartes Labor bestanden aus den College-Studenten Jareb Pérez Caraballo und Xin Zhen sowie der Forschungsassistentin Linh Tran.

Mehr Details:.

Eine multimorphe Anomalie in IRF4 löst eine autosomal dominante kombinierte Immunschwäche beim Menschen aus, Science Immunology (2023).

DOI: 10.1126/ sciimmunol.ade7953 Zitat:.

Forschungsstudie deckt brandneue angeborene Krankheit auf, die Anfälligkeit für opportunistische Infektionen auslöst (2023, 21.

Januar).

erhalten am 26.

Januar 2023 von https://medicalxpress.com/news/2023-01-rovers-genetic-disorder-susceptibility-opportunistic.

html.

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