Medizin Forscher gewinnen Erkenntnisse darüber, wie Zellen Fehler am Fließband vermeiden

Ein Bild, das auf Kryo-EM-Informationen basiert, zeigt den Unterschied zwischen der symmetrischen Konformation mit geschlossenem Drehkreuz des Fließbandmoduls (links) und der ungleichmäßigen Konformation mit gebogenem Arm (rechts).

Die Gruppe ähnlicher Enzyme, aus denen das Modul besteht, wird in Cyan und Magenta angezeigt.

Wenn die 2 Arme geschlossen sind (links), werden eingehende Partikel am Eindringen gehindert (dargestellt durch gelbe Pfeile).

Wenn ein Arm gebeugt ist (ideal), kann ein einzelnes Partikel in das Modul gelangen.

Bildnachweis: Dillon Cogan.

Jede Zelle ist ein Meisterauftragnehmer, der in der Lage ist, immer wieder hilfreiche und strukturell komplizierte Partikel herzustellen, und zwar mit bemerkenswert wenigen Fehlern.

Forscher sind bestrebt, diese Aufgabe zu reproduzieren, um ihre eigenen molekularen Fabriken zu bauen, aber zunächst müssen sie sie verstehen.

"Wir haben unzählige dieser Fließbänder in der Natur, und sie alle stellen unterschiedliche Substanzen her", sagte Dillon Cogan, ein Postdoktorand im Labor von Chaitan Khosla, einem Lehrer für Chemie und Chemieingenieurwesen in Stanford.

"Der Traum ist es, eines Tages die Möglichkeit zu haben, Teile aus verschiedenen Fließbändern neu zu kombinieren, um hilfreiche Substanzen herzustellen, die in der Natur nicht entdeckt wurden.

Dazu müssen wir die Stilkonzepte verstehen, die diese Dinge funktionieren lassen." In einer am 5.

November in Science veröffentlichten Forschungsstudie verwenden Wissenschaftler der Stanford University eine der fortschrittlichsten strukturbiologischen Methoden, die zur Verfügung stehen, um zu untersuchen, wie diese molekularen Fließbänder ihre genaue Kontrolle bewahren, während sie wachsende Partikel durch ein komplexes, mehrstufiges Bauverfahren leiten.

Die betreffenden Partikel werden als Polyketide bezeichnet, eine Klassifizierung, die aus Medikamenten und verschreibungspflichtigen Antibiotika besteht.

Zellen produzieren Polyketide durch molekulare Fließbänder, die als Synthasen bezeichnet werden.

Jede Synthase enthält irgendwo zwischen 3 und 30 "Module", Gruppen von aktiven Proteinen oder Enzymen, die sequentiell angeordnet sind.

Jedes Modul ist eine Station in der Montagelinie, die dafür verantwortlich ist, ein Stück in eine wachsende Molekülkette aufzunehmen und danach chemische Anpassungen an diesem System vorzunehmen.

Von Modul zu Modul wächst ein Polyketid an Größe und Feinheit, bis es schließlich in seiner letzten Form vom Förderband rollt.

Khosla, Cogan und Mitarbeiter konzentrierten sich auf ein Modul aus dem Fließband, das das Antibiotikum Erythromycin herstellt.

Sie wollten verstehen, wie dieses Fließband, wie andere auch, ständig damit umgeht, um das wachsende Teilchen in die idealen Anweisungen zu pressen, eine Leistung, die die Gesetze der Thermodynamik nicht vollständig diskutieren können.

Um dies zu tun, verließen sie sich auf SLAC und Stanford Teacher Wah Chiu, einen Experten für eine fortschrittliche Strategie namens kryogene Elektronenmikroskopie (Kryo-EM), die zahlreiche Bilder von sich bewegenden Proteinen in ein wenig unterschiedlichen Setups aufnimmt.

Die Verwendung von Kryo-EM für das Fließbandmodul würde es Wissenschaftlern ermöglichen, es in verschiedenen Formen zu beobachten, wobei jede einzelne eine andere Phase im Fließbandverfahren darstellt, was andere Methoden nicht aufgedeckt hatten.

„Sie haben uns gezeigt, wie das Fließband aussieht, wenn es keine Partikel verarbeitet.

Es ähnelt einem Sonntag im BMW-Werk.

Wir wollten das Werk an einem Montag sehen“, sagt Khosla, die Wells H.

Rauser und Harold M.

Petiprin Lehrer für Chemieingenieurwesen und Chemie in Stanford.

Chiu, der Wallenberg-Bienenstock-Lehrer in Stanford und Lehrer für Photonenwissenschaft am SLAC, war sofort fasziniert.

"Dies sind unglaublich komplizierte molekulare Geräte.

Es gibt viele Teile, die am idealen Ort und zur richtigen Zeit in einer extrem kontrollierten Methode zusammenkommen müssen, damit sie funktionieren", sagte Chiu.

Chiu bat Kaiming Zhang, einen früheren Postdoktoranden in seinem Labor, mit Cogan zusammenzuarbeiten, um das Fließbandmodul am Stanford-SLAC Cryo-Electron Microscopy Center zu untersuchen.

Nach mehreren Jahren der Arbeit sah das Set etwas Unerwartetes.

Jedes Modul besteht aus einer Reihe von Enzymen, von denen jedes einen molekularen Arm hat, der sich von den Seiten des Moduls erstreckt.

Es wurde allgemein angenommen, dass sich diese Arme in ihrer Haltung spiegeln.

In dem von Zhang und Cogan analysierten Modul streckte sich ein Arm aus, während sich der zweite Arm nach unten beugte.

Das Set erkannte, dass die Struktur, die sie beobachteten, tatsächlich das Modul in Aktion war, bei dem der gebogene Arm das Geheimnis der Ausrichtung des Fließbands sein könnte.

Die Entdeckung half ebenfalls, ein weiteres Geheimnis zu lösen, mit dem Khoslas Labor konfrontiert war.

Seine Gruppe hatte früher tatsächlich herausgefunden, dass jedes Modul nur mit 2 Partikeln gleichzeitig umgehen kann.

Sie nannten dies ein "Gate" -System, bei dem sich jedes Modul für eingehende Ketten abschließt, bis es eines startet, mit dem es zu tun hat.

Was sie nicht verstanden, war, wie es sich selbst verschloss.

Nun glauben sie, dass dieser gebogene Arm den Arm des Tors imitiert.

Der Torarm scheint 2 Aufgaben zu haben.

Es fungiert als Gatekeeper und verhindert physisch, dass eingehende Partikel während der Verarbeitung eindringen.

Zweitens benötigt die Verdrehung des Enzyms in diese ungleichmäßige Position Energie, die in der Armbeugung gespeichert wird.

Die Gruppe nahm an, dass die Entspannung des Arms zurück in seinen "typischen" Zustand, der die gespeicherte Energie freisetzt, dazu beitragen kann, das Partikel im Bau und im Bau zur nächsten Phase des Fließbandes zu bewegen.

„Dass diese Enzyme in diesen fantastischen Verrenkungen Energie fangen, die sie verwenden, um etwas anderes anzutreiben – in diesem Fall Anweisungen – ist so erstaunlich“, sagte Khosla.

Die Hypothese der Gruppe, dass Asymmetrie hilft, den Fließbändern eine Richtungsselektivität zu verleihen, wird durch ein zweites Papier gestützt, das in genau demselben Problem von Science veröffentlicht wurde.

Forscher der University of Texas in El Paso, Cornell University und SLAC nutzten sowohl Kryo-EM als auch eine Strategie namens Röntgenkristallographie, um ein Modul einer verschiedenen Polyketid-Synthase zu untersuchen und beobachteten eine vergleichbare ungleichmäßige Konformation mit gebeugten Armen.

"Dass unsere beiden Gruppen in der Lage waren, dieses komplizierte biologische System anzugehen, ist ein Beweis für die beträchtlichen finanziellen Investitionen, die Stanford und SLAC tatsächlich in strukturbiologische Einrichtungen getätigt haben", sagte Khosla.

Mehr Details:.

Dillon P.

Cogan et al., Kartierung der katalytischen Konformationen eines Fließband-Polyketid-Synthase-Moduls, Science (2021).

DOI: 10.1126/ science.abi8358 Saket R.

Bagde et al., Modular polyketid synthase includes 2 Response Chambers, die asynchron laufen, Science (2021).

DOI: 10.1126/ science.abi8532 Zitat:.

Wissenschaftler gewinnen Erkenntnisse darüber, wie Zellen Fehler am Fließband verhindern (2021, 4.

November).

am 5.

November 2021 von https://medicalxpress.com/news/2021-11-gain-insight-cells-assembly-line wiederhergestellt.

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